皮质-皮质网络的多尺度交流

大脑网络中的信号在多个拓扑尺度上展开。区域可以通过局部回路交换信息，包括直接邻居和具有相似功能的区域，或者通过全局回路交换信息，包括具有不同功能的远邻居。在这里，我们研究了皮质-皮质网络的组织如何通过参数化调整信号在白质连接体上传输的范围来调节局部和全局通信。我们发现，大脑区域在偏好的沟通尺度上是不同的。通过研究大脑区域在多个尺度上与邻居交流的倾向，我们自然地揭示了它们的功能多样性：单模态区表现出对局部交流的偏好，而多模态区表现出对全球交流的偏好。我们表明，这些偏好表现为区域和尺度特定的结构-功能耦合。即，单模态区域的功能连接出现在小尺度回路的单突触通信中，而跨模态区域的功能连接出现在大尺度回路的多突触通信中。总之，目前的研究结果表明，交流偏好在大脑皮层之间是高度异质性的，形成了结构-功能耦合的区域差异。

1.简介

大脑是一个解剖学上连接的神经元群网络。这个复杂的连接网络作为一个通信网络，促进大脑区域之间的信号传递。具有相似功能的神经元群体相互连接的趋势，产生了一个嵌套的层次结构，由越来越多功能的神经回路组成，跨越多个拓扑尺度。

网络通信的研究通常将信号事件概念化为一个全局过程，避免了通信发生在多个拓扑尺度上的可能性。也就是说，区域可能优先在包含直接邻居和具有类似功能的区域的小型紧凑回路上交换信息，或者在包含具有不同功能的较远邻居的更广泛的回路上交换信息。一个直观的例子是全球航空运输网络。允许在国内地区之间过境的地区或国内航班的目的与允许在国际机场之间过境的国际航班的目的不同。机场在这个网络中的重要性将相应地取决于所考虑的航班类型。例如，丹佛和费城的机场对美国国内航班很重要，而纽约、洛杉矶或芝加哥的机场对国际航班很重要。换句话说，一个节点在网络中的拓扑作用取决于它被评估的尺度。

出于同样的原因，单个大脑区域可能在多个拓扑尺度上表现出特有的相互作用和交流模式。大脑的模块化结构,与高连接度的核心区域呼应,创造了信息可以隔离到本地集群的高度相互关联的大脑区域,或全球整合的条件。例如，一个区域可能促进与邻近区域的信息整合，但缺乏在整个大脑中向全球广播信号的能力。换句话说，一个区域能够与之交流或互动的功能多样性应该取决于尺度。

近期在连接体上的突出发现是结构功能耦合是区域特定的,这样感觉皮层结构和功能连通性是高度相关的，跨模态皮层相关性很弱。一个突出的假设是，跨模式区域的功能连接不太可预测，因为这些区域有大量的平行和可重入路径，以及宏观结构连接不能直接捕捉的微结构特征。我们在这里直接测试的另一个假设是，结构连接支持多尺度的通信。因此，跨模态皮层本身不存在结构-功能解耦。相反，结构-功能耦合存在于所有区域，但在不同区域以特定尺度的方式发生。

在这里，我们研究大脑区域之间的交流如何在多个尺度上展开。对于给定的区域，我们系统地定义了增大尺寸的局部邻域。然后，我们跟踪单个大脑区域的中心性如何随着探测区域的大小增加而变化。我们发现，中心性在不同尺度上是不同的，这些变化是由功能多样性形成的。我们证明了单模态-跨模态的功能梯度自然地从个体区域的尺度偏好中出现，例如单模态区域在局部是中心的，而跨模态区域在全局是中心的。最后，我们证明了结构-功能耦合是特定于尺度的，这样，单模态区域的功能连接剖面可以通过小尺度结构区域内的通信更好地捕捉到，而跨模式区域的功能连通性则可以通过大型结构社区内的通信来更好地捕捉。

2.结果

结果组织如下。我们通过参数化调整信号在白质连接体上传输的范围来描绘多尺度的邻域。随后，我们使用区域紧密性中心性的加权测量方法，在多个尺度上研究了大脑区域与邻近区域交流的倾向。最后，我们考虑了两个区域嵌入的相似性如何预测它们的功能连通性。不同测量的概述见图S1。

数据源包括(具体步骤参见材料和方法):结构连接性。67位健康参与者的结构连接体被生成(来源:洛桑大学医院)。利用扩散谱成像和确定性流线束成像重建个体加权网络。

功能连通性。使用静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)对同一个体N = 67的功能连通性进行评估。

通过1000个皮层节点网络分区进行分析。随后使用更粗的分辨率(114、219和448个节点)和独立收集的数据集(HCP;N = 327)重复这些数据。(有关Validation数据集的更多信息，请参阅材料和方法)。

2.1 多尺度区域中心度

我们首先描述了在每个结构连接体中的局部邻域，使用无偏随机游动。具体来说，我们使用随机漫步者的转移概率在单个大脑区域内播种，以描绘其局部邻域(参见方法了解更多细节)。转换概率在100个时间尺度t上测量。图1a显示了在后扣带 (红色)、上顶叶 (蓝色)、横颞(绿色)和岛叶(紫色)皮层的节点开始的随机行走的尺度变化的效果。随着时间的增加，随机游走的时间变长，探测邻居的大小变大，这使得我们可以考虑在网络中更广阔的部分进行通信。

图1 多尺度区域中心性

对于每个时间尺度，我们计算了每个大脑区域的邻近中心性Cmulti。图1b显示了随着t增长的Cmulti区域值，各受试者的平均值。为了便于各量表之间的比较，Cmulti分数相对于各量表的分数分布进行了标准化。四个样本大脑区域的中心轨迹被突出显示，其他区域则用灰色表示。单个大脑区域的相对中心性随着尺度的增加而变化相当大，例如，根据周围区域的大小，一些区域更靠近中心，而一些区域则不那么靠近中心。图1c显示了在四种不同的拓扑尺度下，受试者平均每个大脑区域的中心性。在局部，我们观察到分布在整个大脑的高度中枢性大脑区域簇;这些集群逐渐演化为更大的全球尺度系统。

2.2 多尺度功能多样性

在节点具有相似拓扑特征的同构网络中，节点的局部中心性期望与其全局中心性相似。然而，在异构网络中，局部属性不一定反映全局属性。例如，一个节点可能与少量节点具有强连通性，而另一个节点与大量节点具有中等但不同的连通性。前者在地方意义上更重要，而后者在全球意义上更重要。由于两个节点各自的功能多样性，它们对全球通信的贡献不同，这反映在它们不同的接近轨迹上。

我们使用一个具有预定义模块化架构的人工网络来说明这个概念。n=2000个节点的网络有两个大小相同的社区，每个社区又进一步划分为两个子社区(具体参数参见构建网络的方法)。使用ForceAtlas2算法生成的网络的二维嵌入如图2a所示。突出显示了从i)到iv)的四个节点。为了了解它们对全球交流的贡献，不仅要衡量它们与直接邻居的互动强度(即度)，而且要量化它们联系的多样性。在模块化网络中，节点的连接多样性可以使用参与系数来表征。节点(ii)、节点(iv)的参与系数较大，即优先与自身社区外的节点连接，而节点(i)、节点(iii)的参与系数较小(图2b)，即优先与自身社区内的节点连接。由于节点(i)优先与自己社区内的节点形成连接，其全局中心性小于局部中心性，但由于节点(iv)优先与自己社区外的节点形成连接，其全局中心性大于局部中心性。同样的推理也适用于节点(ii)和(iii)。这些由节点连接的多样性引起的中心性变化可以使用它们的紧密轨迹的斜率来量化。在具有预定义社区的模块化网络中，坡度为正的节点参与系数较大，坡度为负的节点参与系数较小(图2d)。有趣的是，斜率可以被测量为任意值，突出在选定的尺度上节点连接的多样性。斜率与局部多样性测度相关，如聚类系数(负相关)，当计算的值很小时，斜率与越来越多的全球多样性测度相关(图2e)。

图2 随机块模型中的接近轨迹

在大脑中，一个功能多样的区域有一个有利于跨不同功能模块交流的拓扑位置。因此，不同的地区具有更好地支持全球一体化的属性。为了在不同尺度上识别功能不同的大脑区域，我们计算了单个节点靠近中心度的局部斜率。图3a显示了位于后扣带、上顶叶、横颞和岛叶皮层的四个节点的轨迹(来自图1a、b)，根据其坡度着色。高度多样化的大脑区域有一个正斜率(红色)，而多样性较低的大脑区域有一个负斜率(蓝色)。图3b显示了大脑中这些斜坡的地形分布如何在不同尺度上变化。重要的是，这些斜率考虑了节点在任意大小的邻域内关系的多样性，而不是像参与系数这样的度量，后者只衡量其直接连接的多样性。

图3 多尺度功能多样性

为了展示局部亲近性的变化如何突出大脑区域在多个尺度上的功能多样性，我们计算了7个度量，捕捉一个节点在不同拓扑尺度上的连接多样性。这些度量是节点强度，聚类系数和参与系数计算的模块化划分为16,12,9,6和4社区的网络。图3c显示了这些度量与跨时间尺度评估的局部坡度之间的相关性。根据它们与接近斜率最大相关的尺度，测量从上到下排序。局部测度，如强度和聚类系数，倾向于在较低的尺度上最大相关。在较大的t值时，索引给定分区内模块间连接多样性的参与系数往往与紧密程度的局部变化相关。随着分块分辨率的逐渐降低，从16个群落减至4个群落，当t的值较大时，相关性最优。总之，这些结果表明，节点中心性的变化是由其功能多样性介导的。有趣的是，目前的方法在没有预定义划分的情况下突出了功能多样性，使其成为更传统的多样性统计(如参与系数)的补充度量，而不需要明确定义或假设硬划分。

2.3 最优交流尺度

每个大脑区域之间沟通的最佳尺度是多少?图4a显示了结构连接体中个别大脑区域的中心性峰值(t opti)的尺度(t)。这些t opti值是各受试者的平均值。较冷的颜色表示优先进行局部通信的区域，而较暖的颜色表示优先进行全局通信的区域。一般来说，我们观察到在初级感觉区域(外周距状皮层、颞横回、中央后回)和边缘皮层中，局部交流是有偏好的;相反，我们观察到关联皮层(包括背外侧前额叶皮层和顶叶上皮层)对全局交流的偏好。图4b给出了7个本征功能网络的最优值分布。图4c以同样的方式显示了由von Economo图谱定义的七种细胞结构类的t opti值分布。我们发现，在局部尺度上，与单模态感觉和运动功能以及整合相关的术语与中心性值的分布呈现峰值相关性，而与高阶认知功能相关的术语在全球尺度上呈现峰值相关性(图4d)。

图4 最优交流尺度

2.4 多尺度结构功能耦合

接下来，我们将研究多尺度连接模式如何影响结构-功能耦合。一对大脑区域之间的功能连接通常是通过各自fMRI BOLD信号的时间序列之间的相关性来计算的。神经活动的连贯波动被认为是由潜在结构连接体的相互作用引起的。人们提出了多种成对的测量方法，从大脑区域之间的结构连接来预测功能连接，包括结构连接强度、路径长度、搜索信息、路径传递性和可沟通性。

在这里，我们评估跨多个尺度的结构-功能耦合。通过测量以不同t值定义的两个大脑区域的邻近区域之间的相似性，我们询问在它们周围展开的动态过程有多相似。我们假设具有重叠邻域的节点(即较大的邻域相似性)将比属于不同邻域的节点显示出更大的功能耦合。因此，对于每一个t值(图5a)，我们通过计算它们的转移概率向量之间的成对余弦相似性来量化每个结构连接体对大脑区域的邻域相似性。

图5 多尺度结构-功能耦合

重要的是，目前的框架并没有假设整个大脑的结构-功能关系是统一的，相反，它打开了一种可能性，即功能相互作用在不同的大脑区域以不同的规模发生。为了研究这种可能性，我们计算了邻近相似性剖面和个别大脑区域正值功能连接剖面之间的斯皮尔曼相关性。我们平均每个值在单个连接体中获得的相关性，并确定每个大脑区域的最大相关性(ρmax)(图5b)。我们发现，区域相关性最大的最佳尺度在不同大脑区域之间存在显著差异(图5c)。

如前一节所讨论的，大脑区域的最佳沟通尺度沿单模态-多模态轴变化。因此，我们假设，最好地捕捉单个区域的结构-功能耦合的尺度，即邻域相似性和功能连通性之间的相关性最大的尺度，同样地沿单模态-多模态轴变化。图5d为邻域相似度和功能连通性相关性最大的t值的地形分布。我们看到，该模式确实概述了假定的单模态-多模态层次结构，这样，单模态区域的功能连通性分布更容易被较小的邻近区域捕捉到，而多模态区域的功能连通性分布更容易被更广泛的邻近区域捕捉到。功能连接的最优值与第一个(主要)梯度之间的显著相关性突出了这种与单模态-跨模态层次结构的关系(图5e, f)。

2.5 敏感性和重复性

我们最终问，这些结果是否对不同的处理选择敏感，它们是否可以用不同的分区复制，以及它们是否可以在独立获取的数据集中复制。在本报告中，我们使用无偏随机游动描述了局部拓扑邻域。为了确保观察到的结果不依赖于我们对这个特定动态过程的选择，我们使用个性化的PageRank向量(即重新启动的随机游走)和归一化拉普拉斯矩阵(即扩散过程)重复分析。这些可选的动态过程也允许多尺度研究，参数可以被调优，以限制其长度(参见方法了解更多细节)。我们也反复使用的关键网络的分析,以确保log转换简化密度没有偏见的结果,我们复制所有实验用简化密度比例值在0和1之间的权重(而不是他们的log-transform)结构连接。为了确保结果不依赖于分区分辨率，我们用相同的数据集复制了所有实验，但将数据集分成114、219或448个大脑皮层区域。最后，为了确保结果在独立获取的数据集中是可复制的，我们在验证数据集(HCP, N=201)中重复了我们的分析，该数据集根据800个节点的功能分区进行了分区。我们得到了相似的结果，所有的敏感性和复制实验。

3. 讨论

在本报告中，我们研究了大脑区域之间的区域间通信如何在多个拓扑尺度上发生。通过追踪一个区域在扩展的邻域内的紧密性轨迹，我们确定了从更本地化的通信过渡到更全球化通信的拓扑属性。我们发现，多样性较小的单模态区域表现出对局部通信的偏好，而多样性较大的多模态区域表现出对全球通信的偏好。这些偏好表现为小规模回路中局部通信产生的单模态区域的功能连接性和大规模多突触回路中全局通信产生的多模态区域的功能连接性的尺度特异性结构-功能关系。

总之，目前的研究结果表明，只考虑全球层面的交流可能会模糊大脑网络的功能相关特征。通过研究跨多个拓扑尺度的区域嵌入，我们揭示了一个形成结构-功能关系的连续的通信偏好范围。通过这样做，我们朝着将神经科学中长期存在的概念，如整合和隔离、功能层次和连接多样性，在概念上联系起来迈出了一步。

参考文献：Multiscale communication in cortico-cortical networks